Lõhnavõlvid hõivatud teeäärtelt, katkised lihakapid ja räiged kuriteokohad; see on mädanenud liha allkiri hais. Vaatamata räpasele aroomile võib keemiline ühend täita elusas inimkehas olulist eesmärki, näitavad uued uuringud.
Putrestsiinina tuntud ühend pöörab teatud immuunrakkudes lüliti, mis aitab neil keha surnud kudesid guugeldada, selgub ajakirja Cell Metabolism veebis 30. jaanuaril avaldatud uuest uuringust. See omakorda võiks aidata kehal südamehaigustest eemale hoida.
Autorid uurisid nii inimese kui ka hiire rakke, aga ka elusaid hiiri, et selgitada välja, kuidas need surnukeha krõbistavad immuunrakud, mida nimetatakse makrofaagideks, valmistavad lagundatud jäänustest putrestsiini nende kõhus ringi.
Kui nende putrestsiinisisaldus väheneb, vaevavad makrofaagid täiendavate rakkude tarbimist, jättes surnukehad organismile kuhjuma, lagunema ja eraldama kahjulikke aineid. Surnud koed, mis lekitavad mürgiseid aineid, võivad vallandada põletiku ja soodustada haigusi, sealhulgas ateroskleroosi, mille korral arterites kogunevad rasvaplekid ja võivad lõhkeda, põhjustades südameinfarkti või insuldi.
Need lekkivad "nekrootilised" rakud "on tõepoolest tunnusmärk, mis eristab suhteliselt healoomulisi aterosklerootilisi kahjustusi haigusi põhjustavatest", "vanem autor dr Ira Tabas, Columbia ülikooli Vagelosi arstide ja kirurgide kolledži patoloogia ja rakubioloogia professor, rääkis Live Science. Putrescine on vaid üks keha koristajate meeskonna liikmetest, kuid selle rolli mõistmine rakkude puhastamisel võiks kunagi aidata arstidel ateroskleroosi ja paljusid muid vaevusi, näiteks autoimmuunhaigusi ja vähki ravida, lisas Tabas.
"Makrofaagide võime süüa mitu surnud rakku on neist probleemidest hoidumiseks väga-väga oluline," sõnas ta. Hinnanguliselt miljardeid, "kui mitte triljoneid" rakke sureb meie kehas iga päev, muutes surnukeha puhastamise meie igapäevase tervise absoluutselt kriitiliseks komponendiks. "Selle uuringu eesmärk oli välja selgitada, mis juhtub pärast selle esimese surnud raku söömist," ütles Tabas.
Surnukeha puhvet
Uut uuringut kirjeldava avalduse kohaselt nimetatakse surnud rakkude kehast puhastamise protsessi efferotsütoosiks - terminiks, mis tuleneb ladinakeelsest fraasist "hauale kandmine". Makrofaagid paistavad silma rakukehade omastamise ja seedimisega. Teised rakud aitavad eemaldada surevat ja haiget kudet, kui see on vajalik, kuid makrofaagid muudavad nende elusad rakujäätmeid guugeldama.
Üksik makrofaag peab efferotsütoosi sujuva toimimise tagamiseks tühjendama kümneid rakke, kui mitte rohkem, ütles uuringus mitte osalenud Stanfordi ülikooli meditsiinikooli veresoontekirurgia professor dr Nicholas Leeper. Kuid keegi ei teadnud, kuidas üksik makrofaag võib sellise töökoormuse vastu võtta. "See on alati olnud mõistatus," ütles ta.
Selle saladuse lahti mõtestamine võib olla kriitiline ateroskleroosiga inimeste ravimisel, rääkis Leeper Live Science'ile. Ajakirja Circulation 2017. aasta ülevaate kohaselt näitavad tõendid, et efferotsütoos muutub haigetel arteritel defektseks, muutes kinnitusnaastud ebastabiilseteks ja lekkideks. Kui naastu rebeneb, puhkevad struktuuri sees sekreteerunud valgud plahvatuslikult välja ja annavad märku vereliistakute armeest kohapeal koguneda. Trombotsüüdid tajuvad rebenemist haavana, mis vajab hüübimist, kuid tegelikult ummistavad trombotsüüdid ise arteri, põhjustades insuldi, südameataki või südame äkilise seiskumise, ütles Tabas.
"See on trombotsüütide pistik, mis teeb meid sisse," märkis Tabas. Eferotsütoosi taastamine tervislikule tasemele võiks teoreetiliselt ära hoida kudede surma ja naastude rebenemise, kuid teadlased peavad kõigepealt mõistma, kuidas täielikult töötavad makrofaagid tarbivad nii palju rakke.
Nii korraldasid Tabas ja tema kolleegid inimese makrofaagidele õhtusöögi, mis koos surnurakkude buffeega oli.
Söögikorra haaramiseks kasutavad makrofaagid valku nimega Rac1, et konstrueerida nende rakukehast ulatuvaid viirusi. Hõõgniidid kinnituvad rakukehadesse ja rullivad need makrofaagidesse, kus surnud rakud seejärel lagunevad nende osadeks. Seda suupistet tarbides lagundab makrofaag ka mõnda omaenda Rac1 valku. Meeskond leidis, et järelejäänud Rac1 tuleb taaselustada, enne kui makrofaag saab uuesti sööma minna, kuid esiteks nõuab rakk oma isu varjamiseks midagi.
Selgub, et esimene makrofaagide poolt söödud söögikogus aitab raku ergutada üha enam sööma. Surnud rakkude valgud jagunevad üksikuteks aminohapeteks, sealhulgas arginiiniks kutsutavateks. Ensüüm võtab arginiini, muundab selle ornitiiniks kutsutavaks molekuliks ja suunab selle produkti seejärel teisele ensüümile. Ornitiin muutub putrestsiiniks, mis omakorda käivitab ahelreaktsiooni, mis paneb kõik järelejäänud Rac1 lendama ülejõu ja ehitama hõõgniite senisest tõhusamalt. Ülestõusnud Rac1 võimaldab makrofaagidel minna rohkema toidu järele.
Näljaste makrofaagide rakendamine
Meeskond üritas blokeerida putrestsiini tootmist nii inimese kui ka hiire makrofaagides ja leidis, et rakud ei saa enam ühe söögi ajal mitu söögikorda tarbida. Teadlased mõtlesid, kuidas madal putrestsiini tase võib ateroskleroosi tekkele kaasa aidata. Haiguse hiiremudelis leidis meeskond, et kaugelearenenud sümptomitega loomadel puudus putrestsiini tootmises põhikomponent: ensüüm, mis muudab arginiini ornitiiniks, tuntud kui arginase-1.
Loomi ravides lisas meeskond väikestes annustes putrestsiini otse loomade joogivette. (Lahustatuna ja väikestes annustes manustatuna ei anna ülilõhnane ühend enam solvavat lõhna.) Pärast töötlemist näisid hiire makrofaagid rakke tõhusamalt tarbimas ja loomade naastud hakkasid kahanema.
Hiirtest punktide ühendamiseks inimestega proovis meeskond ka varase ja kaugelearenenud ateroskleroosiga inimeste makrofaagid ja märkis sarnast mustrit: kaugelearenenud haigusega inimeste makrofaagid olid varustatud vähem arginase-1-ga. Arvestades, et putrestsiini moodustumine toimib hiirtel ja inimestel väga sarnaselt, võiks teoreetiliselt selle moodustumisega manipuleeriv ravi ravida ateroskleroosi.
"Ma ei lükkaks putrestsiini raviks", kuid konkreetselt võiks välja töötada muid ravimeetodeid, et ergutada efotsütoosi muul viisil, ütles Tabas. Ta ütles, et suurtes annustes võib putrestsiin olla inimestele ja loomadele mürgine ning põhjustada seedetrakti häireid. Peamine on see, et efferotsütoos aitab korrektselt lahtistudes säilitada inimese tervist ja ennetada haigusi, ütles Tabas.
Võimalik, et "rakkude muundamine võib viia olukorrale, mis kutsub esile suurema efferotsütoosi ja kahjustatud arterite paranemise," rääkis LiveU NYU Langone Healthi endokrinoloogia, diabeedi ja metabolismi osakonna direktor dr Ira Goldberg Live'ile Teadus meilis. "Veelgi olulisem on see, et protsess sarnaneb tõenäoliselt sellega, mis toimub teistes rakusurma olukordades," ütles Goldberg, kes uues uuringus ei osalenud.
Näiteks näitavad uuringud, et efferotsütoos läheb valesti selliste autoimmuunhaiguste korral nagu luupus, mille korral surnud rakud kogunevad lümfisõlmedesse ja häirivad immuunrakkude funktsiooni. Vähirakud väldivad makrofaagide söömist, saates niinimetatud "ära söö mind" signaale, nii et kasvajakohtade efotsütoosi suurendamine võiks olla vähiravi sihipärane vorm. Ent praegu võib eferotsütoosi tundmine tähendada olulist edasiminekut südamehaiguste ravis, ütles Leeper.
"Südame-veresoonkonna haigustega seotud raja olulisust ei saa üle tähtsustada ... Põhimõtteliselt on kõigil läänemaailma täiskasvanutel mingi ateroskleroos," ütles Leeper. Katk võib hakata arenema juba noorukieas, ütles ta. Leeper ise töötas hiljuti välja ravimi, mis aitab makrofaagidel ateroskleroosiga hiirtel surevaid rakke ära tunda ja süüa. Kuna teadlased jätkavad efferotsütoosiga seotud mitmesuguste keemiliste reaktsioonide avastamist, saavad ravimiarendajad õppida seda protsessi edendama mitmesuguste teraapiate abil.
Leeperi sõnul võib uurimistöö tulemus olla ravi, mis on suunatud "mitmele maailma parimale tapjale".
