Paljud vähirakud saavad lõputult jaguneda, surudes sisse surematuse lülitit, triki, mida enamik teisi rakutüüpe täita ei suuda. Nüüd on teadlased avastanud võimaluse lülituda lühisesse, mis võib aeglustada või peatada enam kui 50 vähiliigi, sealhulgas ajuvähi leviku, mille suri vanem John McCain eelmisel kuul.
Uues uuringus uurisid teadlased vähihaigetelt eemaldatud aju vähirakke glioblastoomi, leides, et tavalise GABP-valgu väike segment on võti, mis võimaldab vähirakkudel aktiveerida nn surematuse lülitit. Kui teadlased selle valgusegmendi eemaldasid, peatasid vähirakud - nii laboritoitudes kui ka hiirtesse siirdamisel - nende paljuneva paljunemise ja käitusid nagu lihtsalt surelikud rakud.
Teadlased eesotsas San Francisco California ülikooli neurokirurgia professori ja neuro-onkoloogia eksperdi Joseph Costello sõnul loodavad nad välja töötada ravimi, mis võiks pärssida just seda pisikest GABP-i osa, jättes vähirakud nende võtmelt lülitile, vältides samas teiste rakkude kahjustamist. (Costello avalikustas uuringus, et tema ja kaasautor on Telo Therapeutics asutajad, kes on partneriks ravimifirmaga GlaxoSmithKline, et otsida väikseid molekule, millel on potentsiaali ravimitena.)
Tulemused avaldati täna (10. september) ajakirjas Cancer Cell.
Kontrollimata jagunemine
Vähirakkude signatuur on nende võime jaotada kontrollimata. Peaaegu kõik muud rakud saavad enne surma jaotada ainult teatud arv kordi. Peamised erandid on tüvirakud, mis võivad kogu organismi eluaja jooksul jaguneda, et täiendada kõiki teisi surevaid rakke, nagu vere- ja naharakud.
Rakulise elu pikkuse määravad telomeerideks nimetatud struktuurid, mis katavad kromosoomide otsad, toimides nagu aadel kingapael. Iga rakujagunemisega muutuvad telomeerid pisut lühemaks, kuni lõpuks on nad kromosoomide terviklikkuse kaitsmiseks liiga lühikesed. Siis peatub rakkude jagunemine.
Tüvirakud pääsevad sellest suremusest, kasutades telomeraasi, ensüümi, mis taastab telomeeri. Kaudsel viisil teevad paljud vähirakud enam-vähem sama, kasutades ära TERT-i geeni mutatsioone, mis on telomeraasi pöördtranskriptaas. Vähirakud, mis võivad selle geeni sisse lülitada, saavad tüvirakke sarnaselt tüvirakkudele lõputult jaguneda.
Teadlased on mõistnud vähktõve surematuse lüliti kasutamist aastaid. Varasemad uuringud on leidnud, et enam kui 90 protsendil kasvajatest on mutatsioone, mis võimaldavad kasvudel sisse lülitada TERT-i ekspressiooni ja toota telomeraasi. Kuid vähiravimid, mis lihtsalt blokeerivad telomeraasi, on osutunud patsientide jaoks liiga toksiliseks, kuna ravimid lämmatavad ka tüvirakke, piirates patsiendi võimet toota uusi vererakke ja muid elutähtsaid rakke.
Keskendudes ajuvähi kõige agressiivsemale vormile glioblastoomile, avastas Costello grupp võimaluse piirata juurdepääsu surematuse lülitile ainult vähirakkudele, säästes tüvirakke. Täpsemalt leidsid teadlased, et vähirakud kasutasid lüliti aktiveerimiseks GABP valgu osa, mida nimetatakse GABPbeta1L.
GABP-valku kasutavad mitut tüüpi rakud paljude ülesannete jaoks, nii et selle valgu täielikul pärssimisel oleks kahjulik mõju kogu kehas. Selle asemel katsetasid teadlased ainult GABPbeta1L elemendi eemaldamist, kasutades selleks geenide redigeerimise tööriista CRISPR.
Ja see töötas. GABP-valgul, milles puudus beeta1L, oli kahjulik mõju vähirakkudele, kuid mitte teistele rakkudele - vastavalt teadlaste tehtud katsetele laboritoitudes ja hiirtel.
"Need leiud viitavad sellele, et beeta1L subühik on paljutõotav uus ravimite sihtmärk agressiivse glioblastoomi ja potentsiaalselt paljude teiste TERT-promootori mutatsioonidega vähkkasvajate jaoks," ütles Costello pressiteates.
Glioblastoomi sihtmärk?
McCain ja endine asepresident Joe Bideni poeg Beau Biden surid mõlemad glioblastoomidesse. Kuigi pole avalikult teada, kas nende glioblastoomi vormil oli TERT-promootori mutatsioone, ütles Costello Live Science'ile, et see on tõenäoline, arvestades, et hinnanguliselt 83 protsendil glioblastoomidest on sellised mutatsioonid.
Baltimore'is asuva Johns Hopkinsi Sidney Kimmeli tervikliku vähikeskuse ajuvähi programmi kaasjuht dr John Laterra, kes ei olnud selle uuringu osa, ütles, et leiud "on suure potentsiaalse tähtsusega, arvestades TERT-i teadaolevat rolli autojuhtimisel vähirakkude surematus ja glioomi pahaloomuline kasvaja.
"Tulemused pakuvad kaalukaid argumente edaspidiseks tööks, mille eesmärk on tuvastada GABPbeta1L või muud regulaatorid" GAPB võimes aktiveerida surematuse lülitit, ütles Laterra Live Science'ile.
Ta lisas, et oluline on seda katset korrata teistes tuumorimudelites, eelistatult mudelites, mis on saadud otse patsiendi proovidest. Laterra ütles, et kuigi vähirakud, millel juba on GABPbeta1L puudulikkus, kasvasid pärast hiirtele siirdamist vähem agressiivselt, on hiirtega vaja rohkem tööd teha. Teadlased peavad kavandama eksperimendi, et teha kindlaks, kas GABPbeta1L blokeerimise või eemaldamise abil on juba võimalik hiirtel välja arenenud vähk peatada, ütles ta.
Costello ütles, et tema grupp ja teised kaastöötajad järgivad paralleelselt kahte lähenemisviisi: GABPbeta1L-i sihtrühma kuuluva väikese molekuliga ravimi loomine ja CRISPR-põhise teraapia väljatöötamine, mis võib muuta inimese geene, nii et nad ei toodaks GABPbeta1L. Selles katses viidi hiirtele siirdatud inimese ajuvähirakkude jaoks CRISPR-lähenemine. Teadlased teevad endise projekti kallal koostööd GSK-ga. Mõlemad lähenemisviisid on siiski väga eksperimentaalsed ja nende väljatöötamine võtab mitu aastat, rääkis Costello Live Science'ile.
